期刊简介
《中草药》杂志是由中国药学会和天津药物研究院共同主办的国家级期刊，月刊，国内外公开发行。本刊创始于1970年1月。1992年荣获首届全国优秀科技期刊评比一等奖； 2002年荣获中国期刊方阵“双奖期刊”；2003年1月荣获第二届国家期刊奖（期刊界最高奖）；2005年1月荣获第三届国家期刊奖提名奖，2005—2010年连续6次荣获“百种中国杰出学术期刊”；2006年荣获天津市优秀期刊“特别荣誉奖”；2008年荣获“中国精品科技期刊”；2009年荣获“新中国60年有影响力的期刊”和“中国科协精品科技期刊”；2010年荣获“第二届中国出版政府奖期刊奖”（中国新闻出版行业最高奖）。本刊为中国自然科学核心期刊、全国中文核心期刊，位居中药学期刊之首。多年来一直入选美国《化学文摘》（CA）千刊表，并被美国《国际药学文摘》（IPA）、荷兰《医学文摘》（EM）、荷兰《斯高帕斯数据库》（Scopus）、美国《乌里希期刊指南》（Ulrich’s Periodicals Directory）、世界卫生组织西太平洋地区医学索引（WPRIM）、波兰《哥白尼索引》(IC)、英国《质谱学通报(增补)》（MSB-S）、日本科学技术振兴机构数据库（JST)、美国剑桥科学文摘社（CSA/ProQuest）数据库等国际著名检索系统收录。本刊被收录为国家科技部“中国科技论文统计源期刊”（中国科技核心期刊）。经中国科学文献计量评价研究中心和中国学术期刊（光盘版）编委会认定，《中草药》杂志为“中国科学引文数据库来源期刊”和“中国学术期刊综合评价数据库来源期刊”，并由中国知网独家全文收录。本刊主要报道中草药化学成分；药剂工艺、生药炮制、产品质量、检验方法；药理实验和临床观察；药用动、植物的饲养、栽培、药材资源调查等方面的研究论文，并辟有中药现代化论坛、专论、综述、新产品、企业介绍、学术动态和信息等栏目。承蒙广大作者、读者的厚爱和大力支持，本刊稿源十分丰富，为了缩短出版周期，增加信息量，本刊自2011年1月起由A4开本每期168页扩版为208页，定价35.00元。国内邮发代号：6-77，国外代号：M221。请到当地邮局订阅。如有漏订者，可直接与本刊编辑部联系。欢迎广大作者踊跃投稿，欢迎广大读者订阅，欢迎与中外制药企业合作，宣传推广、刊登广告（包括处方药品广告）。中草药杂志社网上在线投稿、审稿、查询系统已开通，欢迎广大读者、作者、编委使用。
抗体偶联药物发展历程及临床应用
时间：2023-12-22 15:56:45
近年来，抗体偶联药物（ADC）已成为一种崭新的肿瘤治疗方法，通过将小分子化疗药物和单抗药物结合起来，从而减少毒副作用并增强疗效1。本文将阐述ADC药物的作用机制及临床应用，进一步探讨ADC在临床上的疗效、用药安全性和治疗前景。
ADC 药物的起源及结构
早在 20 世纪初，Paul Ehrlich 就首先提出了“魔法子弹”的概念，并假设某些化合物可以直接进入细胞中某些所需的靶点，从而治愈疾病。从理论上讲，这些化合物应该能有效杀死癌细胞，但对正常细胞无害。理想的ADC药物应该在血液循环中保持稳定，并精确地达到治疗目标，在目标区域（如癌细胞）释放细胞毒性药物。每个组成部分都会影响ADC的治疗效果和安全性。总体而言，ADC的开发需要考虑所有这些关键组成部分，包括靶点、抗体、细胞毒有效载荷、接头以及偶联方法的选择。
目前，已获批的ADC药物通常以癌细胞过度表达的特异性蛋白为靶抗原，其中包括实体瘤中的HER2、TROP2、Nectin4和EGFR等靶点，以及血液恶性肿瘤中的CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b等靶点。在肿瘤学和免疫学基础研究的推动下，ADC靶抗原的选择范围逐渐从传统的肿瘤细胞抗原扩展到肿瘤微环境中的靶标，例如基质和脉管系统中的靶抗原。临床前和临床研究的新证据表明，新生血管系统、内皮下细胞外基质和肿瘤基质的成分可能是ADC药物开发中有价值的靶抗原。
ADC的作用机制
ADC通过结合“特异性”靶向作用和“高效”杀伤癌细胞的作用来发挥作用。这些药物类似于精确制导的“生物导弹”，能够精准地摧毁癌细胞，提高治疗窗口，减少脱靶副作用。ADC的抗癌活性还涉及ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性）、ADCP（抗体依赖性细胞吞噬作用）和CDC（补体依赖性细胞毒性）的作用。一些ADC的抗体片段可以结合病毒感染细胞或肿瘤细胞的抗原表位，而Fc片段则结合杀伤细胞（如NK细胞、巨噬细胞等）表面的Fc受体，从而介导直接的杀伤效果。此外，ADC的抗体成分还可以特异性地结合癌细胞的表位抗原，抑制抗原受体的下游信号传导。
ADC的研究进展
从药物组成和技术特点来看，ADC药物可细分为三代。
➤ 第一代ADC主要由常规化疗药物通过不可切割的接头与小鼠来源的抗体偶联而成。这些ADC的效力并不比游离的细胞毒性药物更好，并且具有很大的免疫原性。后来，更有效的细胞毒剂与人源化mAb的组合使用极大地提高了疗效和安全性，因此第一代ADC获得了市场批准，如gemtuzumab ozogamicin和inotuzumab ozogamicin。然而，这些ADC也存在一些缺陷：
1）连接器不稳定：例如在体内可能出现酸性条件，导致第一代ADC中的连接器在体循环中缓慢水解，从而导致有毒的药物载体不受控制地释放和意外的脱靶毒性。
2）易聚集性：第一代ADC使用的药物载体具有疏水性，容易引起抗体聚集，导致一些问题，如半衰期较短、快速清除和免疫原性。
3）药物异质性：第一代ADC的连接是基于赖氨酸和半胱氨酸残基的随机偶联，因此产生了不同度异质性的混合物。因此，第一代ADC的治疗窗口较差，需要进一步改进。
➤ 第二代ADC，例如Brentuximab vedotin和Ado-trastuzumab emtansine，改进了抗体同种型、有效载荷和连接器，并已获得批准。这两种ADC具有以下特点：
1）使用IgG1同种型抗体，更适合生物偶联具有小分子有效载荷和高癌细胞靶向能力。
2）使用更高毒性的有效载荷，提高了水溶性和偶联效率。可以将更多的有效负荷分子加载到每个抗体上，而不会引起抗体聚集。
3）改进的连接器实现了更好的血浆稳定性和均匀的药物载体-抗体比分布。
所有这些改进都提高了第二代ADC的临床疗效和安全性。然而，仍然存在一些未满足的需求，例如由于脱靶毒性导致的治疗窗口不足，以及在高药物载体-抗体比ADC中的聚集或快速清除。当药物载体-抗体比超过6时，ADC显示出高疏水性，并且由于体内清除速度更快而降低ADC的效力。在这种情况下，需要通过位点特异性连接来优化药物载体-抗体比，并不断改进抗体、连接器和有效负荷。
➤ 第三代ADC，例如polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin、fam-trastuzumab deruxtecan和其他已获批准的ADC，具有以下特点：
1）具有均一的药物载体-抗体比（DAR），具有一致的DAR的ADC显示出更少的脱靶毒性和更好的药代动力学效率。
2）使用完全人源化抗体而不是嵌合抗体来降低免疫原性。
此外，正在开发使用抗原结合片段（Fab）代替许多候选ADC中的完整抗体，因为Fab在体循环中更稳定，可能更容易被癌细胞内化。此外，还开发了更有效的药物载体，如PBD、微管溶素和具有新机制的免疫调节剂。尽管第三代ADC中的连接器类型没有更新，但已经开发了一些新实体用于结合各种药物载体。为了避免对免疫系统的干扰，提高在血液循环中的稳定性，第三代ADC使用了更多的亲水性连接器组合，例如PEG化。亲水性连接器还可用于平衡某些细胞毒性药物载体（如PBD）的高疏水性，因为具有疏水性药物载体的ADC通常容易发生聚集。总的来说，第三代ADC具有更低的毒性和更高的抗癌活性，以及更高的稳定性，使患者能够接受更好的抗癌治疗。
小结
目前已成功开发出多种ADC疗法，使数以万计的癌症患者受益。ADC药物的相继获批以及多种ADC优异的临床表现也引起了人们对该领域的更多关注，这对于这个相对“年轻”但高度复杂的领域来说非常重要。随着这些领域研究人员的不断努力，相信ADC药物将在癌症靶向治疗中展现出更多的惊喜。